di Ranieri Rolandi
Il Premio Nobel per la Chimica del 2024 è stato assegnato lo scorso ottobre a David Baker dell’Università di Washington (Seattle) e a Demis Hassabis e John Jumper di Google DeepMind (Londra) per lo sviluppo di strumenti computazionali capaci di prevedere la struttura delle proteine e di progettarne di nuove. David Baker ha sviluppato il programma Rosetta per ottenere la struttura delle proteine da principi fisici ed il programma RFdiffusion, basato sull’Intelligenza Artificiale (AI), per progettare nuove proteine. Demis Hassabis e John Jumper hanno sviluppato il programma AlphaFold, basato sull’ AI, per predire la struttura delle proteine.
Le proteine sono grandi molecole prodotte dagli organismi viventi per svolgere svariate funzioni fisiologiche. Sono costituite da sequenze di molecole più piccole chiamate aminoacidi. La funzionalità di una molecola proteica dipende dalla sua struttura, che è data dalla sequenza di amminoacidi, da come questi si raggruppano e da come i gruppi di aminoacidi si dispongono l’uno rispetto all’altro nello spazio. La ricerca ha reso possibile la loro produzione in laboratorio, permettendone l’impiego in vari settori, tra cui la produzione di farmaci, alimenti, detergenti e biocarburanti. Il loro utilizzo industriale rappresenta una delle principali applicazioni delle biotecnologie.
Un esempio significativo della ricerca sulle proteine e del loro impiego è la storia dell’insulina. Nel 1889, Joseph von Mering e Oskar Minkowski scoprirono che il pancreas regolava il livello di zuccheri nel sangue. Circa trent’anni dopo, nel 1921, Frederick Banting, John Macleod, Charles Best e James Collip isolarono l’insulina e ne dimostrarono l’efficacia nel ridurre la glicemia. Nel 1923, l’insulina divenne disponibile per il trattamento del diabete in Nord America e in Europa. Fino agli anni ’80, l’insulina farmaceutica veniva estratta dal pancreas di bovini e suini, ma la purificazione risultava complessa e costosa. Inoltre, le insuline animali non erano identiche a quella umana e, talvolta, causavano reazioni allergiche nei pazienti. Negli anni ’70, l’ingegneria genetica rese possibile la produzione di proteine specifiche per mezzo di organismi ospiti come batteri e lieviti. Nel 1982 venne commercializzata la prima insulina ricombinante prodotta da batteri, perfettamente identica a quella umana, priva di effetti collaterali e producibile in grandi quantità a costi inferiori rispetto a quella di origine animale.
Le ricerche condotte da Baker, Hassabis e Jumper hanno rivoluzionato il processo di progettazione delle proteine, riducendo drasticamente i tempi di studio. Problemi che un tempo richiedevano mesi o anni di esperimenti in laboratorio possono ora essere risolti in pochi secondi grazie all’AI. Nel numero del 15 gennaio 2025, la rivista «Nature» ha pubblicato un articolo a cura di un gruppo di ricercatori coordinati da David Baker, che dimostra come proteine progettate con software basato sull’AI siano in grado di neutralizzare le tossine letali presenti nel veleno degli elapidi, una famiglia di serpenti che comprende il cobra reale e il mamba nero.
Ad oggi, le cure per i morsi di serpente si basano sull’impiego di anticorpi prelevati da cavalli e pecore immunizzate con il veleno. Tuttavia, l’efficacia e la sicurezza di questi trattamenti variano da caso a caso e la loro somministrazione richiede strutture specializzate. Il veleno degli elapidi causa paralisi e danni locali ai tessuti. La paralisi è causata dalle α-neurotossine e i danni ai tessuti sono causati da citotossine. Entrambe queste tossine sono piccole proteine. Le prime bloccano i canali ionici dei sistemi nervoso e muscolare (vedi «Il Zibaldone» n° 14, Dove la Fisica e la Biologia si incontrano). Le seconde danneggiano le pareti delle cellule. Il gruppo di Baker ha progettato e prodotto proteine che si legano a queste tossine e ne neutralizzano gli effetti.
Ma quale è stata la strategia del gruppo di Baker? Tecniche avanzate come la cristallografia a raggi X, la risonanza magnetica nucleare e la microscopia elettronica consentono di conoscere in dettaglio la struttura delle proteine. Attualmente, la Protein Data Bank custodisce circa duecentomila strutture proteiche. Il programma RFdiffusion, dopo aver “imparato” la struttura delle proteine dalla Protein Data Bank, genera una disposizione casuale di amminoacidi attorno alla molecola della tossina e ne ottimizza la struttura sulla base delle informazioni acquisite e delle istruzioni dell’operatore sino ad ottenere la proteina che meglio si lega alla tossina. Questo processo è concettualmente simile a quello dei sistemi di completamento automatico delle frasi nei dispositivi digitali: così come il programma suggerisce parole basandosi sulle parole più utilizzate in una frase, l’AI suggerisce la proteina ottimale basandosi sulle strutture più affini alla tossina. Le proteine progettate sono state fatte sintetizzare da batteri e la corrispondenza delle loro strutture con quelle previste dal calcolatore è stata verificata con la cristallografia a raggi X. Esperimenti su cellule in coltura e su topi, preventivamente inoculati con tossine, hanno mostrato che sono capaci di neutralizzare gli effetti delle tossine.
I positivi risultati di questa ricerca non risolvono da soli il problema della cura dei morsi dei serpenti. Altri esperimenti e controlli sono necessari, ma gli esperti, che hanno commentato la ricerca, concordano con gli autori nel ritenere che la progettazione al calcolatore di proteine richiede meno risorse dello sviluppo di anticorpi con metodi tradizionali. Questo permetterebbe ai ricercatori degli stati a basso e medio reddito di contribuire allo sviluppo di terapie per il morso di serpente e di altre malattie tropicali.
In questa ricerca sono stati usati i programmi Rosetta, RFdiffusion, e AlphaFold. È importante sottolineare che il primo è disponibile con licenza gratuita per utenti accademici e acquistabile per utenti industriali, gli altri due sono stati rilasciati con licenza “open source” e sono di dominio pubblico.
FOTO: Albano Rossano Sanavi, Alexanderplatz, Berlino, Marzo 2021
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